8 oktober 2014

dr. Annemieke Aartsma-Rus

“Dit was misschien wel de beste avond ooit bij het Science Café!”, zo sloot discussieleider James van Lidth de Jeude een uitermate boeiende avond af. De wegblijvers hebben iets gemist. Dr. Annemieke Aartsma-Rus bleek in haar glasheldere verhaal over de ziekte van Duchenne en de speurtocht naar een manier om deze erfelijke spierziekte te behandelen een geweldige spreker. Uitzicht op een echte behandeling is er niet, een weg naar het vertragen van het ziekteverloop lijkt wel mogelijk. Die weg is echter vol obstakels en tegenslagen, in de wetenschap en erbuiten, zoals Aartsma-Rus schetste in een fascinerend betoog over wat er allemaal komt kijken bij het ontwikkelen van een geneeswijze.

De ziekte van Duchenne wordt veroorzaakt door een erfelijk overdraagbare fout in het gen dat voor het eiwit dystrofine codeert. Dit gen ligt op het X-chromosoom. Omdat mannen een X- en een Y-chromosoom hebben en vrouwen twee X-chromosomen, zijn vrouwen wel drager van de afwijking, maar treedt de ziekte alleen op bij mannen (wanneer zij een X-chromosoom met het kapotte gen van de moeder hebben geërfd, dat dus niet gecompenseerd wordt door een ‘gezond’ X-chromosoom zoals wel het geval is bij vrouwelijke dragers). Dit treft 1 op de 3500 jongens. Het is daarmee een betrekkelijk zeldzame ziekte.

Het verstoorde gen zorgt ervoor dat er geen dystrofine wordt aangemaakt. Dystrofine is een eiwit dat zorgt voor de stevigheid van spiercellen. We lopen bij bewegen voortdurend schade aan onze spieren op, maar die wordt door de aanmaak van nieuwe zogeheten satellietcellen ook weer constant hersteld. Bij mensen bij wie geen dystrofine wordt aangemaakt, hebben herstelde spieren geen stevige wand. Daardoor lekken ze en dat zorgt voor verslechtering van de spier en de spierfunctie. Ook ontstaan voortdurend ontstekingsreacties. Met toenemende leeftijd komen er steeds meer slechte spieren. Duchenne wordt in de regel in de peuterleeftijd ontdekt en lijders aan de ziekte worden zelden ouder dan 35 jaar. Tegen die tijd zijn zoveel spiervezels, en daardoor spierfunctie, verloren gegaan dat ademhaling en hart het begeven. Niet bewegen is overigens geen optie: dat leidt ook tot verlies van spiervezels. 

Een gen is een soort kookboek waarin het recept voor het maken van een eiwit staat. Onderzoek heeft uitgewezen dat het gen dat codeert voor het aanmaken van dystrofine uit 79 bouwelementen (zogeheten exonen) bestaat. Bij Duchenne-patiënten ontbreken meestal de bouwelementen 48, 49 en 50. Hierdoor stokt de aanmaak van het eiwit dystrofine op het moment dat bij het aflezen van het gen element 47 bereikt wordt; het past niet op stukje 51. Het leesraam (vóór celdeling gekopieerd) om het eiwit te maken, is daardoor verstoord, zoals Aartsma-Rus dat noemde. Nu bestaat er een spierziekte die Becker heet. Die lijkt op Duchenne maar geeft een langere levensverwachting. Bij Becker ontbreken de exonen 48, 49, 50 en 51. Exon 47 past echter wel op exon 52. Het onderzoek van Aartsma-Rus en haar groep bij het Leids Universitair Medisch Centrum is er nu op gericht een manier te vinden om exon 51 uit het gen te verwijderen (het ‘exon skippen’ uit de titel van de lezing) en te vervangen door een tussenstukje om exon 47 te koppelen aan 52. Daardoor krijg je geen perfect dystrofine maar wel dystrofine dat voldoende functioneel is om spierschade beperkt te herstellen. Dat zou theoretisch het ziekteverloop kunnen vertragen. Dat tussenstukje bestaat uit een intron 47/50, een AON en een intron 51; samen staat het geheel bekend als AON. Met genetische technologie lukt het dit AON te maken en in een defect gen in te voegen. De kunst is vervolgens het in alle spieren te krijgen. Direct inspuiten in de spieren is een onbegonnen zaak, dus wordt het in de bloedbaan gebracht en moet het met het bloed naar alle spieren getransporteerd worden. Aan dat transport door de bloedbaan zitten tal van haken en ogen, maar ook daar werd een oplossing voor gevonden. Testen bij muizen, zowel gezond als met Duchenne, leverden vervolgens een verrassend resultaat op: de opname van het AON in de spieren van gezonde muizen was slecht, maar bij de muizen met Duchenne bleek hij veel beter.

Dat gaf hoop voor testen in zieke proefpersonen. Daarvoor gingen de onderzoekers samenwerken met het Leidse bedrijf ProSensa (en het grote farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline (GSK) ging ook meedoen). De eerste twee klinische tests, bij een kleine groep jongens in de leeftijd van 10 tot 15 jaar, leverden zeer bemoedigende resultaten op. Daarna werd een wereldwijde studie gedaan en de uitkomsten daarvan waren onverwacht dramatisch slecht. GSK stapte uit de tests en ProSensa kreeg een flinke financiële knauw op de beurs. Het onderzoek leek terug bij af. Er volgde een grondige analyse en die leerde dat de wereldwijde groep proefpersonen waarschijnlijk te ver gevorderd in de ziekte was. Er was te weinig spiervezel om überhaupt nog te kunnen herstellen. Daarom is de draad weer opgepakt en is Aartsma-Rus optimistisch over de voortgang. Haar verhaal bood een prachtige inkijk in de biologie van spieren, in toegepaste genetica, in medisch wetenschappelijk onderzoek, in alles wat er bij komt kijken om een therapie te ontwikkelen en de relatie met de industrie. In de discussie kwamen daar bovendien nog vragen over ethische aspecten en het gebruik van proefdieren bij.

Kortom, een uitermate boeiende avond met een fantastisch heldere spreker en een door alle bezoekers gedeeld enthousiasme over de complimenten die de gespreksleider aan het eind uitdeelde.
Jasper Slaghuis van het Deventer Songwriters Gilde zorgde voor de muziek.

tekst en fotografie Huub Eggen.

« terug naar overzicht terugblikken